La necesidad urgente de inhibidores de metalo-β-lactamasa: una amenaza global desatendida.
La resistencia a los carbapenémicos entre las Gram negativas se debe principalmente a la producción de carbapenemasas, a través de dos tipos de enzimas: una basada en un residuo de serina (serina β-lactamasas) y otra que usa uno o dos iones de zinc ( metalo-β-lactamasas).
Las metalo-β-lactamasas son de particular interés y preocupación dados varios factores:
(1) Su capacidad para hidrolizar y proporcionar resistencia a prácticamente todos los antibióticos β-lactámicos
(2) La falta de disponibilidad de inhibidores de metalo-β-lactamasa clínicamente útiles
(3) El rápido ritmo al que se aíslan las nuevas variantes
(4) La transferibilidad de sus genes codificantes
(5) Su ubicuidad, porque están aislados de fuentes nosocomiales y ambientales.
Se dividen a su vez en tres subclases (B1, B2 y B3), con base principalmente en su contenido metálico y las diferentes características del sitio activo. La mayoría de las metalo-β-lactamasas que se han identificado hasta ahora pertenecen a la subclase B1, entre las que se encuentran la imipenemasa (IMP), la imipenemasa de Verona (VIM) y las metalo-β-lactamasas de Nueva Delhi ( NDM) son las tres familias más comunes. La subclase B2 tiene la menor cantidad de miembros e incluye enzimas producidas por diferentes especies de Aeromonas , como A hydrophila, A veronii y Serratia fonticola (la enzima se denomina en la literatura como CphA, ImiS y Sfh-I, respectivamente).La subclase B3 incluye L1 de Stenotrophomonas maltophilia.
Actualmente, los inhibidores clínicos aprobados para las metalo-β-lactamasas no están disponibles. Las metalo-β-lactamasas no comparten una relación evolutiva con las β-lactamasas de serina, porque estas β-lactamasas poseen estructuras diferentes, sitios activos y mecanismos catalíticos.
Este artículo resume los principales avances logrados en esta área de investigación, señala los principales desafíos que necesitan ser resueltos y la importancia de la investigación sobre inhibidores de metalo-B-lactamasas en medio de la pandemia actual.
QPX7728, un inhibidor de betalactamasa de espectro ultra amplio para terapia intravenosa y oral: descripción general de las características bioquímicas y microbiológicas
QPX7728 es un nuevo inhibidor de la β-lactamasa (BLI) que pertenece a una clase de boronatos cíclicos. El primer miembro de esta clase, vaborbactam, es un BLI en el Vabomere (meropenem-vaborbactam) recientemente aprobado.
Además de la potente inhibición de serina β-lactamasas clínicamente importantes, incluidas las carbapenemasas de Clase A y D de Enterobacterales y, en particular, diversas carbapenemasas de Clase D de Acinetobacter, también inhibe muchas metalo β-lactamasas.
Este artículo muestra una descripción general de los estudios bioquímicos, estructurales y microbiológicos que se llevaron a cabo recientemente con QPX7728.
